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Análisis de las mutaciones del gene CFTR y de los marcadores polimórficos asociados en familias con fibrosis quística en Costa Rica
(2005) Sandí Díaz, Manfred; Barrantes Mesén, Ramiro
Fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más común y severa en poblaciones de origen europeo y sus descendientes con una incidencia promedio de 1/2500 individuos. El gene regulador de transporte de transmembrana (CFTR), se ha identificado como el gene implicado en la FQ. La mutación más frecuente es la deleción AF508 presente en un 70% de los cromosomas FQ de norteamérica y noreuropeos y con menos de 50% en Latinoamérica. En un estudio de familias de Costa Rica se analizaron y caracterizaron las siguientes mutaciones del gene CFTR: AF508, AI507, R560T, R553X, (3551 D, G542X, 1717-1G>A, R117H, N1303K, 621+IG>T, W1282X, por medio del sistema de amplificación refractaria de mutaciones ARMS por sus siglas en ingles y la mutación 3849+10 kb C>T con el protocolo de análisis heteroduplex de mutaciones para CFTR de Zielenski y colaboradores. Además se realizó el análisis de los marcadores polinórfícos extragénicos KM19 y XV2c por medio de la reacción en cadena de la polimerasa con posterior digestión con endonucleasa y el estudio de los factores deinográficos, migratorios y cruzamiento poblacional en familias afectadas por FQ en Costa Rica. El nivel de detección de mutaciones para el gene CFTR coi1 este método es del 75.5%. Las más frecuentes en nuestra población son la G542X, AF508 y R1 17H con un 24.5 %, 16.5% y 10.8% respectivamente. Otras cinco mutaciones se encuentran por debajo del 7%; el análisis de haplotipos nos indica que existe alta heterogeneidad por mutación especialmente en las tres más comunes. De acuerdo a esto podemos reconocer que a pesar del efecto sur europeo que presenta la población con FQ en nuestro país, se reconoce un efecto claro de otras ascendencias como las noreuropeas, sin dejar de lado los posibles orígenes por evolución convergeiite y la recombinación génica de algunas de ellas en nuestro país.
Analisis de variacion genetica del ADNmt y nuclear de una poblacion amerindia, huetar, Costa Rica
(1992) Santos Pasamontes, María; Barrantes Mesén, Ramiro
Se analizó la variación genética a nivel de la secuencia de nucleótidos de la principal región no codificante del ADNmt de la población amerindia huetar de Quitirrisí, por medio de técnicas de PCR y secuenciación directa de ADN. Se identificaron 11 linajes con base en una comparación de 713 pares de bases de 27 individuos no relacionados vía materna, que arrojaron una heterocigosis (h) de 88% y una diversidad de nucleótidos (TI) de 0.0044. La variación detectada se caracterizó por transiciones y pequeñas delecciones e iriserciones. Cabe resaltar el descubrimiento y caracterización de una delección de 6 pares de bases ubicada entre las posiciones 106-111 (según la secuencia de referencia), que sería un marcador molecular de valor en investigaciones taxonómicas de antropología biológica. Los resultados indicaron la presencia de mutantes de origen asiático como la delección de 9 pb con una frecuencia de 32. 7%. Se analizó la variación fuera de la región control mediante la técnica de análisis de restricción determinándose la frecuencia de 10 haplotipos ya descritos antes como específicos de amerindios. Se construyeron árboles filogenéticos de máxima parsimonia y máxima verosimilitud que sugieren un origen unico para la delección de 6 pb en la muestra. Se analizó la variación en genes de apolipoproteínas del genoma nuclear encontrándose diferencias en su distribución alélica con respecto a poblaciones caucásicas. Son descritas las implicaciones evolutivas de estos resultados en los grupos amerindios en un contexto regional.
Caracterización étnica de la población costarricense mediante marcadores genéticos
(1995) Morera Brenes, Bernal Gerardo; Barrantes Mesén, Ramiro
Con el propósito de estimar la mezcla racial de la población costarricense, considerada históricamente como el producto de la amalgama de tres etnias o grupos raciales ( caucasoides, negroides y amerindios), mediante marcadores genéticos se analizó un total de 2196 individuos provenientes de cinco distintas regiones del país. Se examinaron 15 loci de 10 sistemas génicos sanguíneos (ABO, Rhesus, MNSs, Kell, Kidd, Secretor, P, Lewis, Diego, Lutheran) y 4 proteínas del suero (albúmina, oeruloplasmina, haptoglobina y transferrina). Utilizando el método de máxima verosimilitud de Krieger et al. se estimó que las proporciones de genes de origen caucásico, amerindio y africano son respectivamente 61. 04%, 29.91% y 9.05% en la población total. Sin embargo, el análisis por regiones muestra la existencia de ligeras variaciones locales en las frecuencias. Así, las regiones costeras m¿estran un incremento en el aporte de genes africanos (13.54% en el Atlántico y 13.78% en el Pacífico seco). Se observa además un incremento de la ancestría amerindia en la Zona Sur (38.02%) y caucásica en la Zona Norte (66.33%) y Central (63.60%). Las estimaciones de mezcla según una clasificación basada en criterios de nivel de escolaridad y profesión, indica que en los tres estratos socioeconómicos se mantiene el patrón básico de ancestría antes mencionado. Sin embargo, el estrato bajo presenta un ligero incremento en la proporción de genes de origen africano (11.50%). Se concluye que la población costarricense es ciertamente trihíbrida, semejante a las de otros países en América Latina, diferenciándose de éstas únicamente en las proporciones del flujo génico de las poblaciones ancestrales.
Diagnóstico molecular en dos familias afectadas con retinosis pigmentaria autosómica recesiva
(1996) Leal Esquivel, Alejandro; Barrantes Mesén, Ramiro
Se denomina Retinosis Pigmentaria (RP) a un grupo de enfermedad es que se caracterizan por la degeneración de la retinar que provoca ceguera nocturna, reducción del campo visual, disminución de vascularidad y una pigmentación particular. Existen díversos tipos de herencia, heterogeneidad compuesta, y síndromes que presentan RP. La mayor cantidad de afectadas presentan un patrón autosómrco recesivo (RPAR), pero se desconocen la mayoría de los genes que lo causan. De 70 fam¡lias costarricenses con miembros afectados por RP, se escogieron dos con RPAR. La prímera es la familia C1, de San José con 10 afectados vivos y 14 portadores obligatorios. Los afectados presentan una degeneración de aparición temprana (ERG piano) y severa, RPAR típo 1 (bastón-cono). Se utilizaran marcadores polimórficos (STR Ps) para descartar algunas regiones relacionadas con la RP en la literatura, y se utilizó el programa LNKAGE para el analisis de ligamiento. El poder de ligamiento de la famrna es de Z (0.0)=4.49, con un marcador inventado de cuatro alelos con frecuencias igualadas. Los puntajes Lod permitieron descartar como causantes de la RP en esta familia (Z (0.0) = -¿), a los genes que codifícan por la fosfodiesterasa-B (4p), las proteínas que causan la RPARI. (1q), la RPAR III (3q) y la RPAR VI (6p), ), RP como Stargardt (6q), el causante de la RPAD en el cromosoma 8 (RP1) y el gen Myc (8q). Además se sugiere la exclusión del gen de la rodopsína (3q), los genes que provocan el Sindrome de Usher 1C (11p), Usher 2 (1q), y el causante de la distrofia cono-bastón (6q). Finalmente, en esta familia se encontraron algunos puntajes Lod posltivos, para los marcadores PDEB (Z (0.3)= 0.0329), D4s412 (cercano a PDEB, Z(0.2) =0.4341 ). RDS (Z(0.2) = 0.2239) y Myc (Z(0.2) = 0.3050), pero no a ¿ = 0.0...
Efectos de una trisomia parcial del cromosoma 17 en el desarrollo del ratón: análisis genético, citogenético y molecular
(1991) Gutiérrez Espeleta, Gustavo Adolfo; Barrantes Mesén, Ramiro
Los análisis citogenéticos y moleculares del mutante del ratón Is(17, In2)1Gso (inducido por radiación gamma), revelan una compleja reestructuración cromosómica que comprende la inserción directa de un segmento intersticial del cromosoma 17 en la región subdistal del cromosoma 2 (lo que produce un marcador somático). Existe además, una inversión de un segmento inmediatamente proximal al sitio de inserción en el cromosoma 2, con puntos de ruptura en los loci ld (deformidad de los miembros) y a (agouti), dos genes importantes en el desarrollo del embrión. Los homocigotos para el rearreglo expresan los fenotipos mutantes respectivos. Cuando los heterocigotos para esta mutación se cruzaron con ratones de genotipo a +/a + o con + ld/+ Id, la proporción de nacidos vivos de tipo silvestre con respecto al mutante fue de 1: 1. 6 y de 1: 1, respectivamente. El presente estudio analiza esta diferencia en las tasas de segregación. Se planteó la hipótesis que uno de los segregantes (parcialmente trisómico para el cromosoma 17 -2,2 17 ;17,17-), tenia efectos diferenciales en el desarrollo embriónico y fetal en los dos cruces. Se condujo una investigación a nivel citogenético y molecular de todas las concepciones para relacionar el desarrollo embriónico y fetal con el genotipo y para determinar la fertilidad de los machos que sobrevivirían hasta la madurez sexual. Los resultados confirmaron la diferencia en sobrevivencia para la trisomfa parcial 17: ésta es viable en algunos casos en el fondo genético agouti (cruce No1) mientras que parece ser letal en el deformidad de 1 os miembros (cruce No2). Entre los animales viables del primer cruce, los ratones con el cariotipo 2,217;17,17 registraron los porcentajes más bajos de muerte en la implantación, mientras los poseedores del rearreglo balanceado 2,217;17,17del presentaron los porcentajes más altos...
Estructura genética y demografía de la población amerindia de Talamanca, Costa Rica
(1987) Azofeifa Navas, Jorge; Barrantes Mesén, Ramiro
Se realizó una investigación genética y demográfica de las poblaciones amerindias bribri y cabécar que habitan en la Reserva Indigena de Talamanca al sureste de Costa Rica. La caracterización genética comprendió el análisis de más de 30 loci (grupos sanguineos, hemoglobinas, proteinas séricas y enzimas eritrocitarias). Las heterocigosis medias observadas (0,041 en bribris y 0,029 en cabécares) son bajas si se comparan con las de otros grupos de Centro y Sur América. Las proporciones de loci polimórficos (P) son 0,167 en bribris y 0,133 en cabécares. En el locus de la transferrina se encontró una variante, llamada momentáneamente TfD1 , que podria ser exclusiva de los grupos talamanqueños. Al comparar las estructuras genéticas de estos grupos con las de otros de indigenas de Costa Rica, se encontraron diferencias considerables en algunos loci. Este tipo de diferencias se observa también entre los bribris y los cabécares de la región atlántica de la Cordillera de Talamanca y los que habitan en el lado pacifico (Salitre y Ujarrás), los cuales emigraron a finales del siglo pasado desde la zona atlántica. Se sugiere que estas disimilitudes son el resultado de la forma endogámica y regionalizada con que se producían los cruces entre los clanes que componen cada etnia, lo que posiblemente generó cierta microdiferenciación genética dentro de Talamanca. Según esto, los fundadores de los poblados del Pacifico no eran una buena representación del acervo genético total de la población talamanqueña. Por otro lado, se contempla también la posibilidad de que se diera además un efecto fundador como producto de un tamaño efectivo pequeño dentro de los grupos de emigrantes, y de que estos fueran productos de eventos de fisión con efecto lineal similares a los que han sido descritos en otras poblaciones indigenas. El análisis demográfico se hizo por medio de dos enfoques...
Historia y estructura genética de la población de Costa Rica y su posible asociación con genes de susceptibilidad a enfermedades mentales
(2009) Segura Wang, Maia; Barrantes Mesén, Ramiro
Identificación y distribución de las mutaciones del gene de la fenilalanina hidroxilasa en Costa Rica, 2004-2006
(2006) Flores Fernández, Rebeca; Barrantes Mesén, Ramiro
La deficiencia total o casi por completo de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) conduce a la acumulación de fenilalanina en los fluidos corporales, lo que produce un retardo mental severo, el cual se diagnostica como fenilcetonuria (PKU). Este padecimiento es un error innato del metabolismo de los aminoácidos y presenta una herencia monogénica autosómica recesiva. El gene que codifica para la proteína PAH se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 12, en la región 12q24.1. Este gene se expande aproximadamente 90kb y consta de 13 exones. La identificación temprana de esta enfermedad permite disminuir notablemente los efectos en las personas afectadas. El objetivo principal del presente estudio es identificar las mutaciones de la fenilalanina hidroxilasa y efectuar el correspondiente análisis genetico poblacional de la PKU. Esto con el fin de poder contribuir a obtener un panorama más amplio sobre la verdadera situación de la población costarricense con relación a esta enfermedad. El estudio se realizó en el Programa Nacional de Tamizaje Neonatal y de Alto Riesgo, entre setiembre del 2004 a mayo del 2006 e incluye todos los pacientes diagnosticados con PKU en el periodo comprendido entre 1993 y 2004. Las mutaciones se identificaron por medio de la técnica de la secuenciación directa de cada exón del gene de la PAH. Estas están representadas en un 72% principalmente por tres mutaciones: la L48S, lVSl nt5 y la IVS7 nt3, solo la primera se encuentra en toda Europa mientras que las dos últimas sólo en la población española y con baja frecuencia. También se identificaron dos polimorfismos: el V245V y el L385L. Se concluye que no hay una relación directa entre el genotipo y el fenotipo dentro de los genotipos identificados. En las familias estudiadas existe endogamia para la mayoría de las parejas aunque sólo se observa consanguinidad hasta la tercera generación. Los resultados obtenidos favorecen a la presencia...
Mutaciones en el gen de conexina 26 causantes de sordera neurosensorial no sindrómica, Hospital México, Costa Rica
(2013) Arias Hidalgo, Mariela Eugenia; Barrantes Mesén, Ramiro
Las sorderas no sindrómicas de origen genético constituyen el defecto neurosensorial hereditario más frecuente en el mundo, convirtiéndose así en un problema de salud pública. La conexina 26 se ubica en la región 13q12 en el gen GJB2 y pertenece a la familia de las conexinas. GJB2 es el locus más común causante de sordera no sindrómica con una frecuencia de portadores estimada en 1/31 o 1/32 en Europa. Se analizó una muestra de pacientes del Hospital México que padecen sordera neurosensorial no sindrómica, bilateral, hijos de padres oyentes. Por medio de una exhaustiva revisión de su historia se separaron a aquellos que padecieran sordera de causas ambientales. Además se incluyó el estudio de una población de referencia de personas oyentes para determinar las frecuencias de las mutaciones en este gen. Se pudo amplificar el ADN de 35 pacientes encontrando 4 mutaciones (-15 C¿T, 79G¿A, 186C¿T y la 35delG), siendo la 35delG la única causante de sordera. Se pudo ampliar la muestra a 58 pacientes pero solo para la región donde se encuentra esta deleción, encontrándose una prevalencia de 3,4%. En la muestra de población de referencia se encontraron cuatro mutaciones (-15 C¿T, 79G¿A, 132G¿A y 186C¿T) siendo la 132 G¿A la única que podría causar problemas de sordera según lo reportado en la literatura, pero la misma se no se detectó en los pacientes analizados. Los dos pacientes que presentan sordera por la mutación 35delG provienen de la comunidad de Yaz de Paraíso de Cartago. Al realizar la genealogía se determinó que ambos están emparentados. Al estimar los índices de endocruzamiento de la comunidad por isonimia, se obtienen valores altos (F=1260 x 10-5). Los componentes Fr y Fn presentan ambos valores muy similares (610x10-5 y 660x10-5 respectivamente). Con respecto a las recomendaciones derivadas de este estudio, se establece que por la naturaleza
Variación en el ADN mitocondrial de la población Teribe de Panamá
(2012) Núñez Castillo, Mélida Inés; Barrantes Mesén, Ramiro
La variación genética a nivel mitocondrial de los teribes de Panamá, fue estudiada mediante la evaluación de los tres segmentos hipervariables de la región control de su ADNmt. En esta etnia se identificaron 24 eventos de sustitución nucleotídica, los mismos mostraban una mayor tendencia hacia las transiciones que hacia las transversiones. Los teribes presentaron heteroplasmia por posición registrada en las posiciones 312 y 16526 y heteroplasmia por longitud de unidades de repetición en las posiciones 513-529, esta etnia también presento una reducida diversidad genética, al igual que otras tribus amerindias del continente. La información censal y la evidencia histórica corroboraron los valores del estadístico D de Tajima el cual sugiere que los teribes posiblemente pasaron por un cuello de botella reciente. Por otra parte las distribuciones de diferencias entre parejas y la datación de las redes medias vecinas para un conjunto de nueve poblaciones chibchas indicaron un tiempo de expansión estimado entre 8,783 ¿ 13,333 años, este intervalo de tiempo abarca el periodo en que ocurrió la divergencia del protochibcha, el tiempo máximo de expansión estimado también podría estar vinculado con la entrada de los primeros humanos al continente, hace aproximadamente entre 14,000¿27,000 años. La reconstrucción de las relaciones filogenética se realizó mediante el método estadístico de distancias del vecino más cercano sin raíz para ilustrar las relaciones entre las poblaciones chibchas de la región de Talamanca, este de Panamá y la parte norte de Colombia. De acuerdo con la filogenia los teribes presentaron una mayor afinidad genética con los grupos talamanqueños del oeste de Panamá y sur de Costa Rica, mientras que con los grupos chibchas del este y norte de Colombia los mismos mostraban una menor afinidad genética, este patrón de agrupamiento corrobora las divisiones...
Variacion en el ADN mitocondrial del grupo amerindio cuna de Panama.
(1995) Batista Ceballos, Oriana Irina; Barrantes Mesén, Ramiro
Se estudió la variación en el ADNmt de los amerindios cuna de Panamá mediante secuencias del segmento I de la región control y la determinación de polimorfismos de restricción fuera de ésta. El análisis de sitios de restriccíón reveló que lais cuna presentan genomas mitocondria.les pertenecientes a dos (A y B) de los cuatro haplogrupos amerindios. Se compara.ron estos resultados con los descritos para otros siete grupos chibchas (ngobé, huetar, teribe, guatusa, boruca, bribri y cabécar), y otros siete grupos amerindios, geográficamente cercanos (los maya, waunáan, emberá, macm;hi, yanomama, piaroa y makiritare). Con excepción de los huetar y boruca, todos los grupos chibchas presentaron genomas mitocondriales pertenecientes a sólo dos de los cuatro haplogrupos (A y B), mientras que en la mayoría de los grupos no chibchas se detectaron genomas mitocondri.ales pertenecientes a los cuatro haplogrupos (A,E,C y D). A nivel de análisis de secuencias en los cuna se identificaron siete haplotipos que se ubicaron en dos grupos, A y B, caracterizados por poseer sustituciones de tipo transición y ausencia de deleciones e inserciones. La diversidad haplotípica (h) fue 0.59 y las, nucleotídicas ¿ y E (v) fueron 0.010 y 2.1, respectivamente. Estos resultadlos se compararon con los de otros grupos chibchas (ngobé, huetar) y no chibchas (waunáan, emberá, nuu chah nulth y mapuche) . En ese orden los valores de diveriddades haplotípicas (h) fueron 0.76, 0.71, 0.91, 0.95, 0.95 y 0.91; y sus diversidades nucleotídicas ¿ y E (v) fueron 0.013 (2.7), 0.011(3.1), 0.019 (7.0), 0.017(5.5), 0.017(5.51) y 0.016(5.0), respectivamente. Además, se establecieron comparaciones con otras tribus chibchas ( guatuso, bribri, cabécar y bugle) con base en sus diversidades haplotípica solamente. En ese viii orden, los valores fueron los siguientes: 0.64, 0.73, 0. s7 5 y 0.87, respectivemente...
Variación genética del cromosoma y en las poblaciones amerindias de Costa Rica y Panamá
(1998) Ruiz Narvaez, Edward Antonio; Barrantes Mesén, Ramiro
Se estudió la variación genética en el cromosoma Y en cinco tribus chibchas de Costa Rica y Panamá, mediante el análisis de nueve loci, seis de los cuales son microsatélites (YAP, sistema ¿h, DYS199, DYS19, DYS389a, DYS389b, DYS390, DYS391 y DYS393), utilizando PCR, dentro de la región no recombinante de dicho cromosoma. El locus más variable fue el DYS390 con una diversidad genética de 0.619, luego siguen el DYS389a con 0.593, DYS389b con 0.541, DYS391 con 0.408, DYS199 con 0.365, DYS393 con 0.354 l DYS19 con 0.322, ah con 0.201 y YAP con 0.0 El locus DYS199 determinó la presencia de dos linajes de cromosomas: el e y el T definidos por la presencia de citosina o timina en la posición polimórfica de este marcador. En total se obtuvo una diversidad genética de 0.434 y el linaje e presentó un valor mayor (0.624) en comparación con el T (0.312). La tribu huetar presentó la mayor diversidad genética (0.506) y las demás fueron en orden descendente: guaymi 0.451, cabécar 0.372, bribri 0.294 y teribe 0.242. Los nueve loci del cromosoma Y determinaron la presencia de 39 baplotipos en las poblaciones estudiadas, para una diversidad haplotipica total de 0. 9.37. El linaje e mostró un valor de 0.970 y el T de 0.894. Los htietares fueron la tribu que presentó la mayor diversidad haplotipica (0.942), seguidos por bribrís 0.890, teribes 0.724, cabécares 0.717 y guaym.íes 0.679. El análisis filogenético de los haplotipos del cromosoma Y mostró que ambos linajes (C y T) se diferencian uno de otro, lo cual fue corroborado por la prueba de diferenciación de las frecuencias génicas entre ambas clases de cromosomas. Además cada linaje se subdividió en grupos. Por otra parte se determinó la existencia de un haplotipo antiguo (Y4) para el linaje T, y junto con la información suministrada por los valores de desequilibrios de ligamiento se postuló que la transición C¿T en el locus...